溶瘤病毒（Oncolytic Virus）是一类能特异性感染和裂解癌细胞但是不损伤正常细胞的病毒。早在19世纪，就有医生就观察到一些感染传染病的癌症患者会进入短暂的临床缓解期。溶瘤病毒的临床研究始于20世纪60年代，研究人员通过利用天然存在或基因工程改造的病毒杀死癌细胞。此后，科学家们还发现，溶瘤病毒还可以刺激和促进免疫系统产生抗肿瘤免疫反应。
溶瘤病毒会感染癌细胞并自我复制，导致癌细胞的裂解，从而释放出肿瘤抗原并激活抗体。T细胞在被激活后会产生抗肿瘤反应，杀灭癌细胞（来源：esco vaccix cell）目前，全球有多家药企布局溶瘤病毒疗法，其中不乏默沙东、阿斯利康、辉瑞等制药巨头。根据医药魔方NextPharma数据库，截止目前，全球有超70款溶瘤病毒疗法进入临床，多款是由中国企业开发。唯源立康于2017年7月正式在北京成立运行，其核心产品VT1093于今年5月进入临床开发阶段，目前临床试验正在多家医院同时开展。唯源立康的创始人李秉珅博士是国内溶瘤病毒疗法开发最早的探路者之一，他2005年回国首次创业时曾带领团队开发出全国首个用单纯疱疹病毒（HSV）做载体的溶瘤病毒项目。作为溶瘤病毒开发的资深专家，李秉珅博士带领唯源立康搭建了怎么样的差异化溶瘤病毒开发管线？核心产品VT1093有何独特之处？唯源立康主攻的单纯疱疹病毒有什么独特的优势、面临着哪些挑战？过去几十年，阻碍溶瘤病毒疗法快速发展的主要因素有哪些？未来3-5年，全球溶瘤病毒研发将会取得哪些突破？医药魔方Pro近期采访了李秉珅博士。李秉珅博士说：“生产工艺不够完善、载体构建思路保守等因素在过去制约了溶瘤病毒疗法的快速发展，而现在，这两方面都得到了非常大的改善，尤其在载体设计方面，全球溶瘤病毒玩家在治疗性基因添加方面更加‘大胆’，这些创新尝试有望大大提升抗癌疗效，带来溶瘤病毒领域的新一轮突破。”
李秉珅博士（来源：受访人提供）
医药魔方Pro：您在国外一家生物医药企业作为创始管理团队的核心人物工作多年，是什么原因促使您选择回国创业？能否简单介绍一下唯源立康的创立初衷和公司目前的发展情况？李秉珅：之所以回国创业，一是对家的挂念，有父母亲需要照顾，二是当时溶瘤病毒基因治疗在国外的开发非常有前景，而国内使用单纯疱疹病毒（HSV）作为基因治疗载体的疗法开发还是一片空白，所以我认为这对于国内的溶瘤病毒疗法的开发也是个很好的机会。我在2005年回国后创办了奥源和力，奥源和力开发的OrienX010是全国首个用HSV做载体的溶瘤病毒项目，与T-Vec是比较类似的产品。OrienX010的Ⅰ期临床从2012年开始，到2015年结束，后续的多个Ⅰb试验结果也很优秀。2015年T-Vec在美国上市后，很多投资基金前来咨询，在经历了其中一家基金想要大额持股不成反而背后收购奥源和力后，我和团队选择离开并组建了新的公司（即唯源立康）继续我们的研发。截至目前，唯源立康已经进行了3轮的融资，融资额达到了1.2亿元人民币，预计年底前进行B轮融资。2020年8月，我们的第一个产品VT1093拿到了临床批件，并于今年5月正式开始临床试验，目前试验正在多家医院同时开展。我们的第二个产品也已经拿到了受理书，预计今年年底可以拿到临床批件，而且这款产品也准备申报美国的临床试验。李秉珅：VT1093是一款以Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体的溶瘤病毒疗法，载体搭载表达PD-1抗体的基因，所以这是一款溶瘤病毒和PD-1抗体的结合体。VT1093的重点开发方向是头颈癌和肝癌治疗，但是因为这款产品是一款相对广谱的实体瘤溶瘤病毒疗法，所以在Ⅰ期临床中我们对于所有的实体瘤都可以接纳。医药魔方Pro：唯源立康整体的管线搭建思路是怎样的？李秉珅：唯源立康的管线目前有十几个产品正在推进。主要分为两部分，一部分是抗肿瘤溶瘤病毒疗法，产品管线里有搭载双抗甚至多抗基因的载体，后续也可以开发一些具有基因编辑功能的载体，这些方向在未来都是非常好的机会。另一部分是针对非肿瘤类的基因治疗，采用新型HSV载体搭载治疗基因用于神经系统疾病和遗传性疾病的治疗。医药魔方Pro：目前已有多种病毒被用于开发溶瘤病毒疗法，包括疱疹病毒、腺病毒、牛痘病毒等等，唯源立康主攻的单纯疱疹病毒有什么独特的优势？此外，相比其它病毒，开发基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒疗法面临着哪些挑战？唯源立康是如何克服这些挑战的？李秉珅：首先从溶瘤的角度来看，HSV尤其是HSV-1的溶瘤性非常好，比腺病毒的溶瘤能力要强很多。在临床应用上，使用HSV病毒的量一般在107~108 pfu就可以，而腺病毒一般要用到1012 pfu以上。其次，HSV溶瘤病毒安全性高，已有2款HSV溶瘤病毒获批上市。除了作为溶瘤病毒，HSV在神经系统疾病的基因治疗中能潜伏在神经系统内长期表达治疗所需的功能基因。此外，HSV的装载能力很强，能搭载约30 kb的外源基因，像基因治疗中常用的AAV载体最多只能装4 kb左右的外源基因，因此AAV在负载较大基因或在多基因疾病的治疗方面优势不足。当然，HSV在应用过程中也存在着一些难题，一是HSV载体的构建难度较为复杂，相比于AAV、腺病毒等载体，HSV载体的构建在删除致病基因和插入功能基因的过程上会相对繁琐一些，需要有丰富经验的研究人员进行操作。二是在生产方面的要求较高，例如HSV-1在生产过程中需要尽量保证其囊膜不破裂。我们在HSV载体整体的构建方面有一套很成熟的技术体系，在生产工艺方面，我们的团队从2005年开始进行载体生产工艺的开发，技术处于国内的前端。医药魔方Pro：2015年，治疗黑色素瘤的T-Vec获FDA批准上市，这款疗法从研发开始到上市走过了25年的艰辛路，也是到目前为止唯一一款获FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。您认为阻碍溶瘤病毒疗法快速发展的主要因素有哪些？未来需要如何去克服或跨越这些难题？李秉珅：我觉得主要是过去溶瘤病毒开发中整体的生产工艺不够完善，这制约着疗法的发展，其次，在包括T-Vec在内的早期溶瘤病毒疗法中，载体的构建思路比较保守，设计载体所携带的基因都是相对来说非常成熟的基因。现在的溶瘤病毒载体开发就会“大胆”一些，会在其中添加一些新颖的基因，例如单抗、双抗、多抗等基因现在都有尝试加到载体中。溶瘤病毒整体来看还是一种比较年轻的疗法类型，T-Vec的获批也证明了HSV在成药性方面获得了认可。在未来的话，包括唯源立康在内的溶瘤病毒疗法开发公司也都在尝试将多种治疗性基因添加到病毒载体中，提高疗法的抗肿瘤作用，因此在未来几年，这方面肯定会获得一些突破性的进展。医药魔方Pro：目前，全球布局溶瘤病毒疗法的公司不乏许多制药巨头，国内开发溶瘤病毒疗法有哪些挑战和机遇？李秉珅：如今国内的溶瘤病毒开发进度与国外相当，有多个产品处于临床Ⅰ期、Ⅱ期，唯源立康的开发进度还是非常快的，我们的研发团队在溶瘤病毒疗法开发上有着十余年的研究经验，目前第二个产品马上就能进到临床。在国内进行溶瘤病毒疗法开发最重要的一点是如何把临床试验组织好、完成好，其次是扩充产品线，现在国内做的溶瘤病毒产品相对来说有很多的相似的地方，多家的产品都会带有一两个类似的基因。所以，在后续的研发中，要探索如何把一些更好的治疗性基因放在载体里去开发疗法。医药魔方Pro：您为唯源立康建立了怎样的发展目标？未来3-5年，您认为全球溶瘤病毒研发将会取得哪些突破？李秉珅：唯源立康在溶瘤病毒疗法开发和HSV基因治疗方面有着比较长远的布局，我们的目标是从biotech走向biopharma。今年5月份我们在北京亦庄已经获得了一块生产用地，目前正在进行厂房的设计，预计明年年底厂房的基建工作都能完成。我们最终的目是为病人带来有显著治疗效果的药品，因为我本身是临床医生出身的，我认为药品能够满足临床上的一些需求是最重要的。当然我们也寻求未来两到三年能够上市，这样能够更好地帮助我们将产品尽快地推向市场。溶瘤病毒对临床肿瘤的治疗是一种新的选择，从目前国内外所开发的诸多溶瘤病毒疗法来看，这些载体所携带的不同的功能基因，在未来对肿瘤的治疗肯定会表现出非常好的疗效。未来3-5年之内，新的溶瘤病毒疗法能够批准上市的可能性是非常大的。温馨提示
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